笠間 睦：メマンチンによるアルツハイマー病の中核症状に対する効果判定の試み─MoCA-Jを用いて─. Geriatric Medicine Vol.51 723-727 2013

語り 040

─最初に「どうも自分は人の名前を忘れたりして変だな」って思ってから、今日まで、忘れやすさに何か変化はありますか？

　「だんだん忘れるようになったな」とは思うてたんですけども、メマリーっちゅう薬を飲まんようになったら、急に、忘れることが多くなった。検査の
結果、やめたほうがいいんじゃないかっちゅうことで、もうお薬を出してもらえやんようになったんです。

─お薬を出してもらえなくなったことについて、どう思いましたか？

　そのときはそんなにもの忘れがひどくなるとは思いませんだもんで、あれですけど……。考えてみたら、あのお薬が今まで効いとったんかなと思う。

─そのお薬をやめて、「もの忘れが前よりもひどくなったな」って思うのは、お薬を飲んでいるときは「調子がよくなったな。前よりも忘れなくなったな」っていう感覚はあったんですね。

　薬を飲んどると、それ〔もの忘れの進み方〕が遅なるちゅうか……。よくなったとは感じません。治る薬じゃないもんで。そでけんども、薬がなくなってから気がつきました、今まではあの薬のおかげやったなって。それ飲んでなかったら、もっとずっとその先がひどくなってたかもわかりませんわね。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　本人12（プロフィール：p.613）
　【認知症の語り─本人と家族による200のエピソード. 健康と病いの語りディペックス・ジャパン, 東京, 2016, pp111-112】

私の感想：
　メマンチン（メマリー）って「記憶」が良くなる薬じゃないんですよね。
　メマンチンの中核症状に対する効果をsevere impairment battery（SIB）で評価（国内第Ⅲ相試験-IE3501）したところ、４つの領域（言語，注意，実行，視空間能力）で有意な改善を認めております。
　要するに、注意機能が向上し記憶が良くなったように感じるのです。

　詳細は、私の論文（『老年医学』2013）に記載されておりますのでご参照下さい。

笠間 睦：メマンチンによるアルツハイマー病の中核症状に対する効果判定の試み─MoCA-Jを用いて─. Geriatric Medicine Vol.51 723-727 2013


はじめに
　認知症における最大のリスクは「加齢」とされており，超高齢社会の到来とともに，認知症，特にアルツハイマー病は「ありふれた疾患」の１つになってきている．このような時代を背景として，対症治療ではあるが4種類のアルツハイマー型認知症治療薬が汎用されるようになった．そのため，認知症専門医だけでなくかかりつけ医が認知症診療に積極的に関わっていくことが求められている．
　しかしながら，奈良市においてかかりつけ医300人を対象として実施されたアンケート調査で，認知症治療の問題点として，実にかかりつけ医の52.8％が「薬の効果がはっきりしない」と回答している１）．その理由は明らかでないが，プラセボ効果２）・ノセボ効果３）の影響，効果判定方法の相違なども一因と考えられる．実際に，個々の症例で認知症の程度や内容，進行速度は異なっており，治療開始前からの効果判定ポイントが明確でなかったりすることも一因となろう．
　そこで筆者は，かかりつけ医がその効果を実感できるような指標の導入が必要と考え，日常臨床の現場でも実施可能な評価方法として，改訂長谷川式認知症スクリーニングテスト（HDS-R）とともに日本語版モントリオール認知評価検査（Montreal Cognitive Assessment：MoCA-J）を用いてアルツハイマー病患者における中核症状の評価を試みた．MoCA-Jは，多領域の認知機能（注意機能，集中力，実行機能，記憶，言語，視空間認知，概念的思考，計算，見当識）について，約10分という短い時間で評価することが可能である４）．
　なお，今回用いた治療薬はメマンチンであり，その中核症状に対する効果としては，severe impairment battery（SIB）で領域別認知機能を評価（国内第Ⅲ相試験-IE3501）したところ，4つの領域（言語，注意，実行，視空間能力）で有意な改善が認められている５）．しかし，SIBによる評価を多忙な日常診療の現場で定期的に実施することは困難であり，メマンチンによる中核症状の改善を客観的に捉えにくい要因の１つとなっている．
　以上の理由から，MoCA-Jを用いてアルツハイマー病の中核症状に対するメマンチンの効果判定を試みた．

対象と方法
　対象は2013年1～2月に榊原白鳳病院物忘れ外来を受診してアルツハイマー病と診断され，メマンチン投与を開始した連続5症例（年齢：50歳代1例，70歳代4例，性別：男1例，女4例）である．なお，アルツハイマー病の診断はDSM-Ⅳに基づいて行った．これらの臨床像（教育歴，既往歴，治療歴，合併症，併用薬，現病歴，生活歴，ADL，認知症の行動・心理症状[behavioral and psychological symptoms of dementia：BPSD]の有無・程度など）を医療面接で聴取後，本研究について説明し，同意を得て，メマンチンを所定の用量，用法で投与した．メマンチン投与前および投与後4週目（ChEIとの併用例においては8週目）に日本語版MoCA-Jを実施し，中核症状に対するメマンチンの効果を評価した．なお，メマンチンの維持量に関しては，副作用がみられない限り20mgまで増量した．

結果
1．対象の臨床像
　今回の5例は，全例ともにChEI（ドネペジル，ガランタミン，リバスチグミン）による治療を受けていた．しかし，その治療効果を実感できず筆者の物忘れ外来を受診した経緯である．
　ChEIによる治療期間は，8～31カ月（平均20カ月）であった．
　5例全例において，記銘記憶障害が認められている．
　なお，5例のクレアチニンクリアランス推定値（Cockcroft-Gault計算式による）は，42mL/min，74mL/min，71mL/min，91mL/min，59mL/minであり，30mL/min以下の症例はなく腎機能は全例において正常である．
　事例１から５のプロフィールを以下に簡単に紹介する．
【事例１　79歳女性　教育歴：9年】
　夫と２人暮らし．娘２人が近隣に住んでおり，通院の際には付き添いとして来院している．
　70歳まで経理の仕事に従事（最後の15年間は取締役を務めた）．
　Ｘ－3年，道順障害が出現してきた．Ｘ－2年になると手の込んだ料理が困難となってきた．
　Ｘ年，もの忘れが目立つようになり，易刺激性および夫に対する暴言も出現してきたため当院を初診．道順障害のため，１人で外出すると目的地にたどり着けないことが目立つ状況である．また，居住区内にある公共のコピー機の使い方が分からず，カッとなって叩いて壊してしまい，居住区で問題となったことがある．夫が運転する車に同乗して買い物に行き，料理は本人が作ってはいるものの，連日のように煮物料理ばかりが続く状況である．
　ガランタミンにて8カ月治療したものの期待した効果が認められず，メマンチンを併用開始とした．
【事例２　59歳女性　教育歴：12年】
　若年発症のアルツハイマー型認知症である．夫と２人暮らし．子供２人は社会人となって家を出ている．同一敷地内に義父母が住んでいる．
　Ｘ－3年，仕事の間違いが多くなり退職勧奨され郵便局を辞めている．Ｘ－2年になると料理をほとんどしなくなり，同一敷地内に住む義母が煮物などを作り持参する状況となった．精査目的にて神経内科を受診したところ，初診日に意に反して病名告知を受け，医師との相性が合わなかったことから，それ以降は近くのかかりつけ医にてドネペジル5mg（ジェネリック）を処方されてきた．
　知人の勧めにより，Ｘ年に当院を初診．夫から聴取した話によると，最近は火の消し忘れが多くなり，不慣れな場所に出掛けると家に帰れない状況である．また，視空間機能障害のためか車庫入れの際にしばしばガレージに接触するようになり，車の運転は控えるようになっている．
　目立ったBPSDは認められておらず，現状においては介護保険は申請していない．
【事例３　76歳女性　教育歴：12年】
　夫と２人暮らし．Ｘ－１年11月，孫を連れて息子夫婦と家族旅行をした際に，前日にした話と全く同じ話をまるで初めてのように話していることに息子が気づいた．Ｘ－１年12月，親戚から預かった孫へのプレゼントを持参する約束を忘れていたため本人に確認すると，プレゼントは預かっていないと言い張ることがあった．また前日と同じメニューの料理が出てくるようにもなり，息子がメール医療相談を通して筆者に相談を寄せて，Ｘ年1月に当院を初診．ドネペジル5mgにて１年間治療を続けたものの期待した効果が認められず，易刺激性も認められるためメマンチンの併用を開始した．
【事例４　75歳男性　教育歴：12年】
　妻と２人暮らし．
　高校卒業後，航空自衛隊に入隊した．自衛隊においては教官も務め，55歳にて定年退職．その後，民間の会社に５年間勤め，60歳にて退職している．
　Ｘ－2年に，かかりつけ医にてアルツハイマー型認知症と診断を受け，ドネペジル5mg（ジェネリック）を処方されている．
　記銘記憶障害が徐々に進行しており，精査目的にてＸ年10月に当院を初診．前医の診断は正しいことを告げ，アルツハイマー型認知症の自然経過について説明し，ドネペジル5mgの服薬を続けて経過をみるように勧めた．
　Ｘ＋1年1月になると，入浴したことを忘れて風呂に入っていないと言ったり，食事をしたことを忘れて食べていないと言うことがしばしば出現してきた．また，毎日訪問していた息子や娘の家がどこか分からないといった状況も出現し，アパシーも目立つため再診となった．HDS-Rが初診時よりも4点悪化しており，易刺激性も認められるためメマンチンを併用開始するとともに，介護保険の申請も勧めた（要介護１と認定された）．
【事例５　79歳女性　教育歴：12年】
　夫が亡くなってから独居生活であり子供はいない．70歳まで種々のパート勤務をこなしていた．近くに住む妹が車を運転し買い物に連れ出してくれており，また，１日置きに宅配の弁当を頼んで何とか１人暮らしを続けている．
　Ｘ－１年頃より，物忘れと喚語困難（語想起障害）が目立つようになってきた．Ｘ年に，精査目的にて当院を初診．アルツハイマー型認知症と診断し，ドネペジル5mgによる治療を開始した．
　Ｘ＋３年，リバーミード行動記憶検査（RBMT）の標準プロフィール点（24点満点）・スクリーニング点（12点満点）が両者ともに0点になり，作業療法士からはドネペジルの服薬忘れが目立っているとの情報が入り，メマンチンの併用を開始した．
　本例においては，BPSDは目立たないものの，数分おきに同じ質問を繰り返すため，近所に住む兄弟にとっては介護負担を感じる大きな要因となっている．介護保険も申請しており，要支援１と認定されている．

2．メマンチン投与後の経過
　メマンチンの維持量に関しては，副作用がない限り20mgまで増量することを基本としているが，事例1においては15mgの段階にてめまい感を訴えたため，維持量を10mgとして検討した．5例中3例（事例1，3，4）では，BPSD（易刺激性・情緒不安定）のために家族が介護面で苦慮していたが，メマンチン投与により2例（事例1，3）においてBPSDの軽減・消失を認めた．
　今回の5例においては，メマンチン投与により臨床症状として言語障害，視空間機能障害，実行機能障害などの中核症状が改善したケースはなかった．

3．メマンチン投与前後のMoCA-Jの推移
　メマンチン投与前後のMoCA-Jの推移を表1に示す．下位項目の点数変化に着目してみると，事例1・3・4においては視空間機能の改善が認められた．事例2・3においては言語機能の改善が認められており，事例3ではMoCA-Jが4点改善していた．また，事例4においては，注意機能の改善が認められている．
　言語機能の語想起課題（11個以上で得点）の素点の変化に注目すると，事例1（11点→13点），事例2（6点→11点），事例3（8点→15点），事例4（14点→16点），事例5（4点→6点）といずれも点数は向上しており，臨床的な症状の改善としては捉えられないものの機能的には向上していることが示唆された．
　一方で，視空間機能の点数が低下しているケース（事例5）も1例認められた．

考察
　対象症例が極めて少ないがMoCA-Jを用いてアルツハイマー病の中核症状に対するメマンチンの効果判定を試みたところ，HDS-Rでは明らかでなかった効果がMoCA-Jで明らかにされた．その理由は効果判定基準による可能性もある．すなわち，長谷川によれば，HDS-R1～2点の小変化は施行時の状況差によっても発生するという．しかし，4～5点の差があれば，まず臨床的にも明らかな改善ないし悪化の所見に関連すると考えられることが報告されており６），本研究でもHDS-R4点以上を「改善」と判定しているからである．
　ちなみに，筆者による2011年6月～2012年4月までにメマンチンを投与した連続23例の検討では，HDS-Rが4点以上改善したケースは4例（4/23：17.4％）あった．臨床症状として中核症状の改善が認められた4例のうち，HDS-Rが4点以上改善していたケースは1例のみであり，HDS-Rの改善と中核症状の改善との間には乖離が認められた７）．記憶や見当識の評価項目が重視されているHDS-R，mini-mental state examination（MMSE）などの簡易認知機能検査では，メマンチンによる中核症状の改善を的確にとらえることは困難であるのかもしれない．
　なお前述の23例の検討において，HDS-Rが4点以上改善した4例，臨床症状として中核症状の改善が認められた4例はいずれも，メマンチンの維持量が20mg/日であった．23例の中には，BPSDが改善した時点でメマンチンの漸増を中止した事例が6例，有害事象（傾眠および便秘）出現のため15mgから10mgに減量して維持した事例が1例，症状不変により家族の希望で中止した事例が1例含まれており，20mgまで増量した15例を対象として評価すると，中核症状の改善率（HDS-R≧4の改善）は26.7％（4/15）であった．なお，今回の5例の検討においては，HDS-Rが4点以上改善した事例はなかった．
　一方，本研究のMoCA-Jによる評価では，視空間機能および言語機能がともに2点改善したことにより，点数が20点から24点へと4点改善した事例もあった．MoCAは，軽度アルツハイマー型認知症のスクリーニング検査として感度が高く，MoCA25点をカットオフ値とした場合の感度は100％と報告されている８）．今回対象となった5症例においては，メマンチン投与前のMoCA-Jは全例20点以下であり，カットオフ値を5点以上下回る例が対象となっている．
　以上より，MoCA-Jはかかりつけ医がアルツハイマー病の中核症状（特に言語，注意，実行，視空間能力）を評価し，メマンチンの投与前後で比較すれば，その効果を実感できる可能性があることが示唆された．
　一般に，メマンチンの作用機序は，N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体拮抗作用により，神経細胞内への過剰なCaイオンの流入抑制による神経細胞保護効果と，シナプティックノイズの抑制による記憶・学習機能障害抑制作用である．国内第Ⅲ相試験（IE3501）におけるSIBのスコア変化量でも，投与4週後以降，メマンチンはプラセボ群に対して有意に進行を抑制していた５）．また，メマンチンとドネペジルとを併用した場合には，投与4～8週後に効果が発現するとも報告されている９）．
　メマンチンはまた，NMDA受容体に対する非競合的拮抗作用によって，認知機能を損なうことなくBPSDに効果を示す10)．特に，興奮・攻撃性，妄想，易刺激性・情緒不安定において有効性が高く，また，試験開始時には上記の症状を認めなかった患者群においても，メマンチン投与により後の症状発現率が有意に低下したことが報告されている11)．
　当院物忘れ外来においては，介護者ケアといった視点を重視して種々の取り組みを実施してきた12)．介護者の話をじっくり傾聴していると，介護負担における最大の要因は，中核症状のもの忘れではなくBPSDであることを痛感する．認知症患者の介護者においては28～55％が抑うつ状態にあるとされ，その負担度を死亡リスクでみると，がん患者の介護者と比べてもなお高いことが報告されている13)．
　今後爆発的な増加が予想される認知症患者をできるかぎり地域でみていくためには，BPSDに対する対応強化が喫緊の課題である．この点で非定型抗精神病薬が認知症診療の現場において従来よく用いられてきた．しかしながら，非定型抗精神病薬の使用により死亡率が1.6～1.7倍高くなるとして，2005年にFDAが警告を発している．FDAは2008年には，認知症関連の高齢患者に対する定型・非定型抗精神病薬の使用は，ともに死亡リスク上昇と関連することを通知しており，米国においてはアルツハイマー病に対して禁忌となっている14)．このような背景もあって，メマンチンによるBPSD改善への期待は高くなっているのが現状である．

結論
　メマンチンによるBPSDの改善効果は肌で感じているものの，中核症状に対する効果を実感している臨床医はまだまだ少ないのが現状である．
　MoCA-Jを日常診療において活用することにより，中核症状に対するメマンチンの効果をかかりつけ医が実感できる可能性が示唆された．今後さらに症例数を増やし，より詳細な検討を行いたいと考えている．

参考文献
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３）笠間　睦：臨床医からみたジェネリック医薬品─認知症治療. Prog Med 2013；33：1089-1092.
４）鈴木宏幸, 藤原佳典：Montreal Cognitive Assessment（MoCA）の日本語版作成とその有効性について. 老年精医誌 2010；21：198-202.
５）第一三共株式会社：医薬品インタビューフォーム メマリー錠5mg, メマリー錠10mg, メマリー錠20mg（http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/430574_1190018F1023_1_me5_1F.pdf）
６）長谷川和夫：痴呆の重症度と長谷川式スケール得点. 日本医事新報 1997；No3817：114.
７）笠間　睦：認知症診療におけるメマンチンの位置づけ─自験23例の検討結果─. Prog Med 2013；33：311-315.
８）Nasreddine ZS et al：The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005；53：695-699.
９）Tariot PN et al：Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004；291：317-324.
10）藤本健一：メマンチン. 日本臨牀 2011；69(Suppl 10)：41-46.
11）Gauthier S et al：Effects of memantine on behavioural symptoms in Alzheimer's disease patients: an analysis of the Neuropsychiatric Inventory (NPI) data of two randomised, controlled studies. Int J Geriatr Psychiatry 2005；20：459-464.
12）笠間　睦：認知症介護者に対する終末期の意向調査. 日本医事新報 2011；No4566：26-29.
13）Christakis NA, Allison PD：Mortality after the hospitalization of a spouse. N Engl J Med 2006；354：719-730.
14）遠藤英俊：認知症の薬物療法の実際とその効果. 日医雑誌 2012；141：555-559.